Bifosfonatos

Bifosfonatos e Implantologia.

Autor: Dra. Margarida Maria de Carvalho Brandão

Artigo de Revisão Bibliográfica

 

Diploma  Universitário  de Implantologia  e Reabilitação  Oral Pós-Graduação em Implantologia  e Reabilitação  Oral

Centro Europeu de Pós-Graduação

 

Agradecimentos

A realização desta monografia marca o fim de uma importante etapa, e, por esse motivo, gostaria de agradecer a todos aqueles que contribuíram de forma decisiva para a sua concretização.

Ao corpo docente do Centro Europeu de Pós-Graduação, em especial ao Professor Hiram Fischer Trindade e ao Joseph Farsoun, pela orientação, disponibilidade, opiniões e críticas, que tornaram possível a elaboração desta monografia, e também por todos seus ensinamentos.

Aos meus avós, aos meus pais e irmãos, pelo apoio e incentivo durante a realização de toda a pós-Graduação.

Por último, mas não menos importante, ao André Gomes, pela paciência, carinho e apoio incondicional,  mas essencialmente  por me desafiar sempre a ser mais e melhor.

 

“O único lugar onde o sucesso vem antes do trabalho é no dicionário.” (Albert Einstein)

 

 

Índice Geral

Agradecimentos……………………………………………………………………………………………………………… i

Índice Geral………………………………………………………………………………………………………………….. ii

Índice de Abreviaturas……………………………………………………………………………………………………. iii

Resumo………………………………………………………………………………………………………………………. iv

Abstract……………………………………………………………………………………………………………………….. v

Materiais e Métodos……………………………………………………………………………………………………….. 1

Introdução……………………………………………………………………………………………………………………. 2

Bifosfonatos…………………………………………………………………………………………………………………. 4

O que são?……………………………………………………………………………………………………………….. 4

Mecanismo de Ação……………………………………………………………………………………………………. 5

Indicações………………………………………………………………………………………………………………… 6

Metabolismo ósseo………………………………………………………………………………………………………… 8

Remodelação óssea……………………………………………………………………………………………………. 8

Osteointegração………………………………………………………………………………………………………… 10

Osteonecrose dos maxilares (ONM)…………………………………………………………………………………. 12

Fatores de risco………………………………………………………………………………………………………… 13

Classificação/ graus de desenvolvimento……………………………………………………………………….. 15

Tratamento………………………………………………………………………………………………………………. 17

Bifosfonatos e a implantologia………………………………………………………………………………………… 20

Conclusão………………………………………………………………………………………………………………….. 24

Bibliografia…………………………………………………………………………………………………………………. 26

 

Índice de Abreviaturas

AAOMS – Associação Americana  de Cirurgiões  Oral e Maxilo-facial ADA – American Dental Association

ATP-  Adenosina Trifosfato BF’s – Bifosfonatos

BMP- Proteína morfológica  óssea BMU Basic multicelular units ONM – Osteonecrose dos Maxilares

 

Resumo

Os bifosfonatos (BF’s) são medicamentos inibidores da atividade osteoclástica, utilizados no tratamento de doenças osteodegenerativas como osteoporose, doença de Paget, hipercalemia e em pacientes oncológicos. Existe uma associação entre a utilização de bifosfonatos e o aparecimento de osteonecrose dos maxilares (ONM). Esta patologia caracteriza-se pela exposição de osso necrótico e dor na mandíbula e na maxila, podendo-se desenvolver espontaneamente ou, mais frequentemente, associada a trauma na zona dos maxilares. A possibilidade de colocação de implantes em pacientes a realizar terapêuticas com bifosfonatos é ainda alvo de bastante controvérsia, uma vez que não estão definidos protocolos de atuação neste tipo de pacientes.

A elaboração desta monografia tem como objetivo a compreensão da influência dos bifosfonatos na pratica da Medicina Dentária, assim sendo é fundamental perceber como selecionar os pacientes candidatos à colocação de implantes,  quais os riscos inerentes  e quais as linhas de orientação para a realização deste tipo de cirurgias, em pacientes a realizar terapêutica com bifosfonatos.

 

Palavras chave: Bisphosphonates,  osteonecrosis of the jaw, dental implants,  bone metabolism,  osseointegration”

 

Abstract

Bisphosphonates (BFs) are medications that inhibit osteoclastic activity, used in the treatment of osteodegenerative diseases such as osteoporosis, Paget’s disease, hyperkalemia and in cancer patients. There is an association between the use of bisphosphonates and the appearance of maxillary osteonecrosis (ONM). This pathology is characterized by the exposure of necrotic bone and pain in the mandible and maxilla, wich may develop spontaneously or, more frequently, associated with trauma in the jaw zone. The possibility of placing implants in patients undergoing bisphosphonate therapy is still a subject of considerable controversy, since protocols of action in this type of patients yet to be defined.

The purpose of this paper is to understand the influence of bisphosphonates in the practice of dental medicine, so it is essential to understand how to select the patients who are candidates for an implant placement. It’s also necessaryto understand what are the inherent risks and what guidelines should be followed for this type of implant. Surgeries, in patients undergoing bisphosphonate  therapy

Key words: Bisphosphonates,  osteonecrosis  of the jaw, dental implants,  bone metabolism, osseointegration”

 

Materiais e Métodos

Para a realização deste trabalho foi efetuada uma pesquisa através da base de dados da biblioteca  online  PubMed, de artigos publicados desde 2000, com as seguintes  palavras-chave e combinações  entre elas:” Bisphosphonates,  osteonecrosis of the jaw, dental implants,  bone metabolism,  osseointegration”.

Esta pesquisa resultou na seleção de 52 artigos que satisfaziam os requisitos pretendidos para a realização  deste trabalho.  Foi ainda utilizado  um artigo publicado anteriormente  ao ano 2000, devido à sua relevância,  e 2 livros publicados,  sobre fisiologia humana  e implantologia.

 

Introdução

Os bifosfonatos são fármacos com grande capacidade de inibição da atividade osteoclástica. Estes depositam-se na matriz óssea, devido à sua afinidade pelos cristais de hidroxiapatite, e durante a reabsorção óssea vão sendo libertados do osso e fagocitados pelos osteoclastos. Isto vai resultar numa perda da capacidade de reabsorção por parte dos osteoclastos e promover sua apoptose ou morte celular  programada, ficando assim diminuídas a capacidade de formação de novo osso e remodelação óssea, em doentes sob terapêutica com bifosfonatos.  1,2

Atualmente são prescritos em todo o mundo cerca de 190 milhões de bifosfona tos anualmente, uma vez que estes fármacos são utilizados no tratamento e controlo de doenças caracterizadas pela perda de densidade óssea (como a osteoporose e doença de Paget), e em pacientes oncológicos, de forma a controlar a perda óssea resultante de lesões esqueléticas metastáticas3

O uso prolongado de bifosfonatos parece ter efeitos secundários indesejáveis, entre os quais a necrose óssea na zona da mandíbula  ou maxila.

A osteonecrose dos maxilares (ONM) é definida como o desenvolvimento de osso necrótico na cavidade oral em doentes sob terapêutica com bifosfonatos e que não tenham efetuado radioterapia na zona da cabeça e pescoço, podendo surgir espontaneamente ou após trauma ou realização de procedimentos cirúrgicos mais invasivos (como extrações dentárias ou colocação de implantes). A osteonecrose dos maxilares (ONM) pode surgir de forma assintomática ou sintomática, com dor óssea na zona da mandíbula ou maxila, presença de ulcerações na mucosa oral e exposição de osso necrótico.  4

O interesse do estudo dos bifosfonatos em relação à medicina dentária é de extrema importância devido ao risco de desenvolvimento de ONM, uma vez que, apesar de a sua etiologia não ser completamente conhecida, o desenvolvimento da mesma pode ser desencadeado após a realização de tratamentos mais cirúrgicos mais invasivos e originar complicações graves que possam pôr em causa a saúde e bem estar do paciente, tais como a perda de dentes, necrose e dor óssea, infeções e perda de implantes.

É essencial definir protocolos de atuação nos pacientes a realizar terapêutica com bifosfonatos,  de modo a prevenir e minimizar  o risco de desenvolvimento  de ONM.

Por este mesmo motivo, a colocação de implantes em pacientes sob terapêutica com bifosfonatos pode apresentar algumas limitações, sendo essencial neste tipo de pacientes uma avaliação cuidada da sua história médica e terapêutica com bifosfonatos, sendo crucial a obtenção de dados como o tipo de bifosfonatos, via de administração dos mesmos, duração da terapêutica, potência anti-reabsortiva e interações medicamentosas, antes de qualquer tipo de abordagem cirúrgica.

A osteointegração do implante pode ser afetada ou comprometida por diversos fatores como a quantidade de bifosfonatos presente no osso, diminuição da taxa de remodelação óssea, inibição da angiogénese, diminuição da quantidade de osteócitos, flora  microbiana  oral, podendo resultar em desenvolvimento  de ONM.

Assim sendo, é essencial um plano de tratamento cuidado e considerar alternativas à colocação de implantes.

Este trabalho de revisão bibliográfica tem como objetivo compreender os riscos inerentes à colocação de implantes em pacientes sob terapêutica com bifosfonatos e definir quais as indicações e contraindicações para a colocação dos mesmos, sendo por isso necessário compreender os mecanismos de ação dos bifosfonatos na inibição da reabsorção óssea, bem como as causas da osteonecrose dos maxilares e os fenómenos ósseos que ocorrem após colocação de implantes.

 

Bifosfonatos

O que são?

Os Bifosfonatos (BF’s) são compostos conhecidos pelos químicos desde meados do séc. XIX, tendo sido utilizados inicialmente na industria como agentes anticalcário e anticorros ivos ou como aditivos na industria têxtil,  oleica e de fertilizantes.  Só nas ultimas  três décadas é que os BF’s começaram a ser desenvolvidos como medicamentos para o tratamento de doenças ósseas, dentárias e do metabolismo  do cálcio. 5

Atualmente os BF’s são um grupo de medicamentos utilizados na prevenção da perda de massa óssea em doenças osteodegenerativas e como medicamentos anti-tumorais em alguns tipos de cancro, pois possuem uma eficácia comprovada a nível da inibição da atividade osteoclástica.  6,7

A sua estrutura base consiste na presença de um carbono central não hidrolisável e dois grupos fosfato ligados a esse carbono central. Tem ainda presentes dois grupos específicos ligados a esse carbono central, o grupos R1 e R2 .8 Esta estrutura permite uma grande biodisponibilidade dos BF’s para a estrutura óssea. O grupo R1 permite uma maior capacidade de ligação à hidroxiapatite e o grupo R2 aumenta a potência da capacidade anti-reabsortiva do composto. 4

Existem dois tipo de BF’s, os de primeira geração (que não contêm azoto) e os de segunda e terceira geração (que contêm azoto na sua cadeira R2,) tendo como principa l diferença  a sua eficácia  / potencia anti-reabsortiva  8

 

Mecanismo de Ação

O mecanismo pelo qual os bifosfonatos causam osteonecrose não está ainda completamente esclarecido. No entanto, sabe-se que os bifosfonatos (BF’s ) atuam nos processos de reabsorção e remodelação óssea, por via de uma redução da atividade dos osteoclastos, levando a uma diminuição da taxa de reabsorção do osso e interferindo assim no ciclo de remodelação  óssea.9.

Os osteoclastos são células altamente endocíticas, assim quando os BF’s se encontram presentes nas lacunas de reabsorção vão ser captados para o seu interior por endocitose e assim exercer os seus efeitos no seu interior.  10.

Assim, após a captação dos BF’s para o interior da célula, ocorrem alterações morfológicas nestes osteoclastos que captaram os BF’s, verificando-se a ausência da superfíc ie ativa (região de membrana plasmática com prolongamentos vilosos semelhante a uma borda estriada ou escova). Esta zona irregular na superfície dos osteoblastos é fundamental na libertação de elementos provenientes da fermentação láctea, responsável pela dissolução dos cristais de hidroxiapatite presentes na matriz óssea. 10, e permite ao osteoclasto criar uma maior área de contacto com a matriz óssea no seu processo de reabsorção. Quando esta se encontra comprometida o osteoclasto perde a sua capacidade de digestão do osso e entra em apoptose, conduzindo  consequentemente  a uma diminuição  da reabsorção óssea. 11.

Em suma, os osteoclastos absorvem a matriz mineral do osso e libertam a proteína morfogénica óssea (BMP) e fatores de crescimento insulínico, que por sua vez induzem as células tronco a se diferenciarem em osteoblastos e formarem nova matriz óssea. Sem a reabsorção óssea e a simultânea libertação de BMP e fatores de crescimento, o osso antigo não será removido e, consequentemente, novos osteoblastos não serão formados, fazendo com que esse mesmo osso antigo  sobreviva  mais tempo do que o programado. 13

Estes fármacos podem ser classificados em 2 grupos, com diferentes modos de ação. Os BF’s de primeira geração, designados não azotados (como o Clodronato, Etidronato e Tiludronato), que atuam competindo com a ATP nos osteoclastos e ativando o processo de apoptose dessas células. E os BF’s de segunda e terceira geração, mais potentes, que contêm azoto na sua constituição molecular (como o aledronato, pamidronato,  ibandronato, resedronato e ácido Zoledrónico) que interferem na função das enzimas presentes no fígado, levando também à perda da atividade osteoclástica e à indução da apoptose dos mesmos. Estes grupos de BF’s apresentam diferenças  entre eles em termos de efeitos clínicos.  8,9,14,15

Os bifosfonatos intravenosos e de segunda e terceira geração (designados azotados) possuem uma potência anti-reabssortiva maior que os bifosfonatos orais 13 Os BF’s não azotados, por serem metabolizadas  rapidamente,  o seu potencial de ação é reduzido  14

Por sua vez, os BF’s azotados, além de induzirem o processo de apoptose, inibem a ação de uma enzima necessária à síntese de lípidos isoprenólicos, interrompendo a cadeia de ligações proteicas necessárias para a função osteoclástica 16 Por apresentarem azoto na sua estrutura molecular, os bifosfonatos não são metabolizadas e ficam acumulados no tecido ósseo, atuando por longos períodos (até 10 anos). São, portanto, mais potentes que os compostos não azotados.16

 

Indicações

Esta classe de medicamentos tem a sua ação comprovada em várias patologias metabólicas ósseas como a osteoporose, osteopenia, Doença de Paget, osteogénese Imperfeita, Hipercalemia Maligna, Metástases Ósseas, e outras que se manifestam causando fragilidade e perda de densidade óssea. Os BF’s estão indicados  neste tipo de patologias  por prevenirem  a perda de densidade óssea e diminuírem o risco de fratura por inibição do processo de reabsorção óssea 17,18

Estes fármacos são também indicados no tratamento de pacientes oncológicos com mieloma múltiplo e metástases ósseas de tumores sólidos como o do cancro da mama, da próstata, do pulmão  e carcinoma  de células renais 18

Os bifosfonatos intravenosos com potência elevada têm mostrado modificar a progressão de metástases em várias formas de cancro, especialmente  o da mama. 19

Mais recentemente, os BF’s têm sido utilizados para reduzir taxas de fraturas ósseas em crianças portadoras de osteogénese imperfeita  4

Os BF’s vieram permitir uma redução significativa de vários tipos de complicações como a diminuição de fraturas patológicas, compressão da espinal medula, hipercale mia resultante de doenças malignas e necessidade de radioterapia ou cirurgia óssea subsequente. Os BF’s intravenosos vieram ainda permitir uma melhor biodisponibilidade do medicamento na corrente sanguínea e eliminar os efeitos secundários  gastrointestinais,  normalmente  presentes nos BF’s orais. Tornaram-se assim numa terapia standard no tratamento de pacientes com mieloma  múltiplo  e metástases ósseas. 18

 

Metabolismo  ósseo

Remodelação óssea

Remodelação ou renovação óssea é o processo que consiste na remoção de tecido ósseo antigo, pelos osteoclastos, e formação de novo osso, pelos osteoblastos.

Este processo converte osso não laminar em osso laminar e está relacionado com processos como o crescimento ósseo, mudança na forma dos ossos, ajuste dos ossos à tensão, reparação óssea e homeostasia  do metabolismo  do cálcio. 20(pp190-191).

Anualmente, o processo de remodelação óssea é responsável pela renovação de cerca de 5% a 10% da massa óssea total. Essa remodelação ocorre durante toda a vida, no entanto, o balanço apenas é positivo até à terceira década de vida, por volta dos 30 anos, onde os níveis de massa óssea encontram-se no máximo, e até aos 50 anos de idade esses níveis são mantidos com apenas algumas pequenas variações. Após os 50 anos de idade, a reabsorção predomina e os níveis  de massa óssea começam a diminuir.  21

Num esqueleto jovem a reabsorção de osso é sempre seguida de formação de novo osso, sendo por isso a quantidade de osso absorvida semelhante à de osso formado, o que faz com que o processo de remodelação  óssea seja referido como um processo equilibrado.  21.

Os ossos desempenham um importante papel na regulação dos níveis de cálcio na corrente sanguínea, sendo fundamental que estes estejam em níveis normais para que funções como a contração muscular e os potenciais de membrana ocorram normalmente. Quando os níveis de cálcio no sangue são altos, há nova produção de osso pelos osteoblastos, passando o cálcio do sangue para o osso, diminuindo assim os valores do cálcio no sangue depositando – o no novo osso formado. Se os níveis de cálcio no sangue são baixos vai dar-se a degradação de osso pelos osteoclastos, que digerem o osso existente e vai haver libertação do cálcio existente no osso para a corrente sanguínea,  restabelecendo  assim os níveis  de cálcio no sangue.  20

Os osteoclastos absorvem a matriz mineral do osso e libertam a proteína morfogénica óssea (BMP) e fatores de crescimento insulínico, que por sua vez induzem  as células  tronco a se diferenciarem em osteoblastos e formarem nova matriz óssea. Sem a reabsorção óssea e a simultânea libertação de BMP e fatores de crescimento, o osso antigo não será removido e, consequentemente, novos osteoblastos não serão formados, fazendo com que esse mesmo osso antigo sobreviva mais tempo do que o programado.

A remodelação óssea ocorre em pequenas áreas no osso designadas BMU ( basic multicelular units), sendo o tempo de vida de cada uma de cerca de 2 a 8 meses.

No processo de remodelação óssea vai haver a criação de novos sistemas de Havers. Este processo ocorre da seguinte forma: os osteoclastos do periósteo removem algum tecido ósseo criando uma fenda ao longo da superfície do osso. Os capilares do periósteo preenchem essas fendas e à medida que os osteoblastos vão produzindo osso, estes vão ficando rodeados de novo tecido ósseo formando as lamelas em torno deste, até completar o sistema de Havers. No interior dos sistemas já existentes os osteoclastos, que vêm através da corrente sanguínea para o interior do canal de Havers, começam a remover tecido ósseo, alargando o diâmetro no interior do canal, sendo este posteriormente preenchido com novas lamelas em torno dos vasos até que um novo sistema de Havers se forma. Apesar de todo este processo de remodelação existem porções e sistemas Haversianos e lamelas antigas entre os recém-criados sistemas de Havers designadas  lamelas intersticiais20

Os osteócitos (que se desenvolvem a partir dos osteoblastos) possuem um ciclo de vida de 150 dias e se a sua função for prejudicada, a rede capilar dos ossos não será mantida e isso resultará na sua necrose avascular  13

 

Osteointegração

Os implantes têm sido uma opção cada vez mais utilizada para reabilitação oral, substituindo assim dentes perdidos. Para que este tipo de tratamento seja considerado um sucesso, é necessário que haja osteointegração  do implante.

A Osteointegração foi um conceito definido por Per-Ingvar Branemark na década de 1960 e consiste na união estável e funcional entre o osso e uma superfície de titânio. O processo envolve a ancoragem de um implante pela formação de tecido ósseo em redor do implante, sem crescimento  de tecido fibroso entre o implante  e o osso.

Após a colocação do implante no leito implantar, o processo de osteointegração  inicia- se, as partes mais periféricas da rosca do implante entram em contacto com o osso, enquanto os espaços entre as espirais, designadas camaras de cicatrização, são ocupadas por sangue Este sangue vai posteriormente formar um coágulo sanguíneo onde estão presentes eritrócitos, neutrófilos, monócitos e macrófagos numa rede de fibrina. Após 4 dias de cicatrização o coágulo é em parte substituído por tecido de granulação, contendo células estamina is mesenquimais, componentes da matriz e estruturas vasculares recém-formadas (processo designado  angiogénese).  22pg104

Uma semana depois da colocação do implante, as camaras de cicatrização são ocupadas por tecido conjuntivo provisório rico em estruturas vasculares. À volta dos vasos sanguíneos, presentes nas camaras, já é visível tecido imaturo ou primário. Este aparecimento de osso imaturo, tanto no centro das câmaras de cicatrização como nas áreas em contacto com superfíc ie de titânio  do implantes,  é considerado como o primeira  fase da osteointegração.  (figura  3B).

Passadas 2 semanas já existe uma formação de osso imaturo mais significativa em todos os locais de cicatrização. As áreas do implante que entram em contacto direto com o osso no momento da colocação e conferem uma estabilidade inicial, sofrem reabsorção e também estão envolvidas  na formação de novo osso após 2 semanas (figura  3C).

Quatro semanas depois da colocação do implante, osso mineralizado recém-formado estende-se da zona onde o osso foi cortado até as camaras de cicatrização e uma camada de osso imaturo  cobre a maioria  das paredes da camara de cicatrização.  Na zona central da camara é formada a esponja primária, rica em estruturas vasculares e um grande número de células mesenquimais.  (figura  3D).

A fase de remodelação ocorre após cerca de 6 a 12 semanas de cicatrização e nessa altura a substituição do osso imaturo por osso mineralizado está quase concluída. Nesta fase a maioria  das camaras de cicatrização  já estão preenchidas com osso mineralizado.  (figura  3E).

O processo de osteointegração tem sido descrito em três fases: hemostasia, formação de tecido de granulação  e formação óssea.

Segundo diversos autores, a hemostasia tem como objetivo a formação de coágulo, nesta fase é importante a aderência da rede de fibrina na superfície do implante, sendo que as superfícies rugosas oferecem maior retenção da rede de fibrina, dificultando o afastamento dessas estruturas  na fase de retração do coágulo.20,23

A fase de formação  de tecido de granulação  caracteriza-se  pela fagocitose  de restos teciduais  necróticos,  neoformação  vascular  intensa e deposição de matriz pelos fibroblastos.  20 A fase de formação óssea envolve os processos de osteocondução (migração  de células

com potencial osteogénico para a área do leito peri-implantar), contração da ferida ( responsável também pelo afastamento da ferida da superfície do implante), crescimento aposiciona l (diferenciação das células em osteoblastos, produção e secreção de matriz óssea) e neoformação óssea. Após estes processos, a matriz  passa a ser mineralizada.  24,25

 

Osteonecrose dos maxilares  (ONM)

A osteonecrose induzida por BF’s é uma patologia caracterizada pelo aparecimento de uma inflamação nos tecidos moles e exposição de osso necrótico, na mandibula ou no maxilar, por um período superior a 8-12 semanas em doentes que estão ou já estiveram a receber bifosfonatos e sem ter existido histórico de radioterapia na zona maxilofacial.26,27 Esta é uma patologia muitas vezes progressiva e pode criar extensas áreas de exposição óssea e deiscência.17,28

A Osteonecrose dos maxilares (ONM) tem sido identificada como um potente efeito colateral da utilização prolongada de bifosfonatos. 13. Pode surgir espontaneamente ou após trauma ou realização de procedimentos cirúrgicos mais invasivos (como extrações dentárias ou colocação de implantes).

Esta patologia pode apresentar-se assintomática ou sintomática,  com dor óssea na zona da mandibula ou maxila, pode apresentar ulceras na mucosa oral e exposição de osso necrótico, mobilidade  dentária,  eritema  ou parestesia,  13,27

O mecanismo pelo qual a ONM se desenvolve ainda não é completamente conhecido, havendo algumas teorias que atribuem o seu desenvolvimento à supressão da remodelação óssea, à eliminação  dos osteócitos, ao efeito  anti-angiogénico  dos BF’s e a infeção.  29

A literatura refere que a maioria dos casos descritos identificam aparecimento de osteonecrose apenas na mandibula, sendo que o aparecimento exclusivamente na maxila é mais raro e que o numero de casos cujo aparecimento ocorre em simultâneo na maxila e na mandibula decresce ainda mais. 4 A maioria das lesões na mandibula  parece na zona lingual posterior perto da linha milo-hioideia e quando radiografadas, presenta uma imagem radiopaca localizada, que representa o osso necrótico, superficialmente à cortical óssea lingual.27 A literatura refere também uma prevalência maior nas mulheres (3:2), consequência da existência de um maior número de mulheres  medicadas com BF’s 4.

A ONM desenvolve-se maioritariamente em pacientes sob terapêutica com bifosfona tos intravenosos  e de segunda e terceira geração (designados  azotados) 13

Ainda que na maioria dos casos, o desenvolvimento da osteonecrose esteja associado, a lesões traumáticas, o surgimento espontâneo ocorre em cerca de 30% dos pacientes, principalmente nas áreas que são facilmente lesadas e estão recobertas por mucosa muito fina, como, por exemplo, na região da linha  milo-hioideia30

Na maioria dos casos, o fator que desencadeia o processo de necrose óssea são as exodontias uma vez que a remodelação óssea é de extrema importância para o processo de cicatrização após a extração dentária. Assim, a exposição óssea alveolar pós-operatória, que normalmente é de curta duração em pacientes saudáveis, não regride em pacientes tratados por BF’s, tornando-se infetada  e evoluindo  para necrose. 31

 

Fatores de risco

Os mecanismos de ação pelos quais os bifosfonatos induzem o processo de osteonecrose ainda não são completamente compreendidos, sendo relatada a sua associação a um ou mais fatores 16.

Fatores  de risco para  o desenvolvimento  de ONM
 

 

Fatores  sistémicos

·         Tipo de BF’s

·         Dosagem administrada e duração do tratamento com BF’s

·         Medicação  concomitante:  imunossupressores, esteroides, etc

·         Doenças sistémicas: diabetes, imunodeficiências,  etc.

 

 

 

Fatores  locais

·         Extrações  dentárias

·         Cirurgias  orais

·         Trauma  da mucosa, por fricção

·         Doença periodontal

·         Má higiene oral

Tabela  1: Fatores de risco para o desenvolvimento de ONM. (32)

 

Apesar da sua etiologia não ser completamente conhecida, o desenvolvimento desta patologia pode ser desencadeado após efetuar tratamentos mais evasivos e levar a complicações graves 13

Pequenos traumas na mucosa da cavidade oral e no periósteo podem levar ao desenvolvimento de osteonecrose nos ossos da mandibula e maxila. Os doentes portadores de prótese removível, prótese fixa ou exostoses proeminentes também são mais suscetíveis de desenvolver  ONM devido ao trauma  da mucosa 18

A flora bacteriana presente na cavidade oral também pode ajudar ao desenvolvime nto de ONM. A periodontite e as caries dentarias são exemplos de infeções devidas a bactérias presentes na cavidade oral. O facto dos dentes estarem separados do osso por cerca de 2 milímetros  de tecidos conjuntivo  permite um fácil acesso das bactérias ao osso18

Segundo vários autores, ainda que a causa do seu desenvolvimento não seja ainda completamente compreendida, existe maior predileção para desenvolvimento  de osteonecrose em pacientes oncológicos e consequentemente imunodeprimidos, submetidos a tratamentos com BF’s em doses regulares semanais por longos períodos de tempo, não inferiores a 3 anos, 30,33 sendo ainda maior a sua incidência em pacientes em tratamento de mieloma múltiplo do que em pacientes portadores, por exemplo, de cancro da mama ou próstata.30

A Associação Americana de Cirurgiões Oral e Maxilofacial  (AAOMS) 2007, agrupou os fatores de risco para o desenvolvimento da ONM em três grupos principais: fatores relacionados à droga (potência e duração do tratamento com bifosfonatos), fatores locais ( inclui anatomia local, trauma devido a cirurgia dento-alveolar e consequente doença oral), e fatores demográficos  e sistémicos  ( idade, raça, diagnóstico  de cancro e osteopenia/osteoporose).34,35

Estudos têm demonstrado que o tipo de bifosfonato e a duração à sua exposição influenciam o desenvolvimento da osteonecrose, assim, os BF’s de segunda e terceira geração, que contém azoto na sua fórmula química (como o pamidronato e oledronato,  também designado ácido zelodrónico), têm sido descritos como os principais responsáveis pelo desencadeamento  de osteonecrose.34

A duração do tratamento com BF’s é também um fator a ter em conta no desenvolvimento da ONM, uma vez que tratamentos mais longos são associados a um maior risco de desenvolvimento  desta complicação36)

Segundo vários autores, os principais fatores de risco de desenvolvimento da ONM são: idade superior a 60 anos; procedimentos dentários invasivos como extrações; condições médicas adjacentes e terapêuticas  com fármacos que afetem o metabolismo  ósseo. 2,37,38

Dados publicados por Mavrokokko et al 2007, indicam que a probabilidade de desenvolvimento de osteonecrose é de 22 a 115 vezes superior com o uso de bifosfona tos intravenosos  do que com bifosfonatos  orais.30

Também segundo Kim Y. et al (2010), quanto maior a potência anti-reabsortiva do BF, maior o risco de desenvolver  ONM, e quanto mais longo for o tratamento  com BF, maior será a taxa de incidência de ONM. Segundo este estudo, também indivíduos de raça caucasiana têm maior incidência  desta patologia  quando comparados com pacientes d outras raças. 29

 

Classificação/ graus de desenvolvimento

Em pacientes que desenvolvem ONM espontaneamente, a queixa principal mais comum é a presença súbita de desconforto intra-oral e de rugosidades que podem progredir e até traumatizar  os tecidos moles orais que rodeiam a área do oso necrosado.17

Para uma melhor avaliação  e perceção do grau de evolução e desenvolvimento  em que a ONM se encontra, quando presente, a Associação Americana de Cirurgiões Oral e Maxilofacial (AAOMS) (2009) sugere o uso de um sistema de classificação por graus de desenvolvimento. Este sistema é assim dividido em 5 níveis: Pacientes de risco, grau 0, grau 1, grau 2 e grau 3.27,40

  1. Pacientes de Risco- Pacientes assintomáticos, sem presença de osso necrótico, que tenham sido sujeitos a tratamentos com BF’s orais ou
  2. Pacientes Grau 0- Pacientes sem evidência clinica da presença de osso necrótico, mas com presença de outros sintomas não específicos ou sinais clínicos e/ou radiográficos na zona dos maxilares

Sintomas odontalgia,  sem origem dentária

  • dor incomodativa na zona  do corpo da mandibula,  podendo irradiar para a zona da articulação  temporo-mandibular.
  • Sinusite, podendo estar associada com a inflamação  da parede sinusal
  • Função neurosensorial alterada

 

Dados Clínicos  –  perda de dente (s) não associada a doença periodontal crónica

  • Presença de fístula periapical  / periodontal não associada a necrose pulpar devido a cárie

 

Achados  radiográficos   –     perda  ou  reabsorção  de  osso  alveolar   não atribuída  a doença periodontal crónica

  • Alteração no padrão do osso trabeculado (presença de tecido ósseo denso e persistência de tecido ósseo não remodelado nas zonas dos alvéolos pós extração
  • Espessamento do ligamento  periodontal
  • Redução da dimensão do canal alveolar

 

 

Todos estes achados que caracterizam o grau 0, podem ocorrer em pacientes com história prévia de ONM de grau 1,2 ou 3, após cicatrização e sem evidências clinicas de osso necrótico exposto.

 

  • Pacientes grau 1 – Presença de osso necrótico exposto em pacientes assintomáticos  e que não apresentam evidência  de infeção.

 

  1. Pacientes grau 2-  Presença de osso necrótico  exposto em pacientes  com dor referida  e evidências  clinicas  de presença de infeção.

 

 

  1. Pacientes grau 3 –  Presença de osso necrótico  exposto em pacientes  com dor referida, infeção e uma ou mais das seguintes  condições:
  • presença de osso necrótico exposto para além da região do osso alveolar  (bordo inferior  e ramo da mandíbula,  seio maxilar  ou osso zigomático)
  • fratura patológica
  • fistula extra oral
  • comunicação oro-antral ou oro-nasal
  • osteólise extensa,  até ao bordo inferior  da mandibula  ou soalho

do seio maxilar

 

 

 

 

Tratamento

 

Ainda não existe um protocolo definido quanto ao tratamento de pacientes em terapêutica com bifosfonatos, no entanto, sugere-se que, de forma preventiva, o médico dentista faça uma anamnese detalhada, procurando saber qual o fármaco que é administrado ao paciente, a via de administração, duração da administração dos fármacos, potência anti-reabsortiva e interações medicamentosas , sendo por isso essencial a multidisciplinaridade para prevenção e tratamento desses casos antes de qualquer tipo de abordagem.13

Apesar da sua etiologia não ser completamente conhecida, o desenvolvimento desta patologia pode ser desencadeado após efetuar tratamentos mais invasivos e levar a complicações graves como perda de dentes, necrose e dor óssea, perda de implantes e enxertos ósseos, pondo em causa a saúde e bem-estar do paciente. É, portanto, essencial definir protocolos de atuação nestes pacientes sob terapêutica com BF’s de modo a prevenir e minimizar  o risco de desenvolver  esta mesma patologia  13

 

Como foi dito anteriormente, o tratamento de pacientes portadores de ONM é difícil  e as opções terapêuticas são escassas, regra geral, o tratamento é proposto de acordo com os sinais clínicos  e sintomas  apresentados durante o exame clinico  22

Segundo alguns autores, em casos de exposições ósseas pequenas e indolores, devem ser prescritos inicialmente bochechos com clorohexidina 0,12%. Na presença de um quadro álgico e/ou evidencia clinica de infeção, deve ser prescrita terapia  antibiótica  sistémica associada ao uso de colutório. Entretanto, a eficácia é comprometida pelas alterações vasculares, que impedem a sua distribuição, diminuindo o seu potencial de ação. Quando necessário, deve ser realizado tratamento cirúrgico para desbridamento e remoção de sequestros ósseos infetados ou necróticos, sendo que em casos severos, com lesões de grande extensão, a ressecção de segmentos  ósseos pode ser indicada.41–44

Tem vindo a ser estuda a possibilidade  da utilização  de oxigénio  hiperbárico  e terapia com laser no tratamento da ONM, não havendo ainda resultados conclusivos  sobre o assunto.41 Normalmente,  as estratégias  de tratamento  mais  utilizadas   pelos  médicos  dentistas incluem  o desbridamento  cirúrgico  local, curetagem  óssea, irrigação  local com antibióticos  e terapia  com oxigénio  hiperbárico.   Não obstante,  nenhuma                                 destas modalidades   provou ser completamente         bem-sucedida,                            devendo             a  natureza                             do  tratamento       ser   essencialme nte preventiva.17  A maioria dos autores concordam com um tratamento preventivo  direcionado para a diminuição  dos sintomas  e de forma  a não haver desenvolvimento  de infeções,  através da combinação  de bochechos  com colutório   antimicrobiano   com a utilização   de antibiót icos

sistémicos  45

Estudos demonstram que a interrupção de usos dos BF’s não é relevante no tratamento da osteonecrose, apesar de existirem ainda duvidas acerca dessa opção terapêutica.16

Segundo  a AAOMS 35,40 o tratamento  e procedimento  a seguir  varia  de acordo com o

grau de desenvolvimento  da ONM, assim:

  1. Pacientes de risco: são pacientes que têm maior risco de desenvolver ONM, pelo facto de terem recebido tratamento com BF’s, mas que não requerem nenhum tipo de Ainda assim estes pacientes devem ser informados do risco de poderem vir a desenvolver ONM, bem como os seus sinais e sintomas  causados pelo aparecimento do processo degenerativo  ósseo.

 

  1. Grau 0 : é necessária uma abordagem no sentido da eliminação dos sintomas e conseguir um controlo conservador de fatores locais, como cáries e doença periodontal, de modo a que estas não evoluam evitando assim uma abordagem cirúrgica. Podem ser receitados medicamentos  para o controlo da dor e controlo da infeção.

 

  1. Grau 1: Está indicado nestes tipos de paciente a utilização de colutório antimicrobia no, como clorohexidina 0,12%. Não é indicado o tratamento cirúrgico.

 

  1. Grau 2: Neste tipo de pacientes está indicado o uso de colutórios antimicrobianos em combinação com terapia antibiótica sistémica. A maioria dos micróbios isolados neste tipo de patologia é sensível aos antibióticos do grupo das Em alguns casos podem ser necessárias combinações de terapia antibiótica, terapia antibiótica de longo prazo ou uma terapia antibiótica  intravenosa.

 

  1. Grau 3: Os pacientes têm indicação para uma abordagem cirúrgica. Está indicado o desbridamento e resseção do osso necrótico em combinação com terapia antibiótica, que pode oferecer um tratamento paliativo de longo prazo com resolução da infeção e desaparecimento da

 

 

 

Bifosfonatos e a implantologia

 

Um dos principais desafios da Medicina dentária é a reabilitação parcial ou total de zonas edêntulas, sendo que das possibilidades de tratamento existentes, os implantes  são aqueles que se destacam cada vez mais.

A taxa de sucesso de reabilitações com implantes osteointegrados é bastante elevada, rondando os 95%, podendo os insucessos estar relacionados com diversos fatores, entre os quais se pode destacar a Osteonecrose dos Maxilares.

Apesar de apresentarem uma taxa de sucesso bastante elevada, existem algumas condições e limitações (sistémicas, funcionais e/ou anatómicas) que levam à diminuição dessa taxa de sucesso ou até mesmo à contraindicação  para a colocação dos mesmos.

 

 

Figura 7: Visão intraoperatória de uma área de osteonecrose do maxilar após terapia com bifosfonatos e inserção de implante  dentário. O implante  que envolve a área óssea necrótica mostra sinais de infeção (In:10

 

 

Os pacientes medicados com BF’s candidatos à colocação de implantes dentários necessitam de uma avaliação e diagnóstico  cuidado antes de considerarem a sua colocação pois o risco de desenvolver ONM nestes pacientes está presente. Este é um efeito secundário que pode criar complicações  ao paciente podendo mesmo levar à perda dos implantes.

Uma anamnese e história médica do paciente, uma analise da terapêutica com BF’s desse paciente em relação ao tempo, potência, tipo de BF’s (se não azotados ou azotados) e modo de administração, é fundamental para avaliar a possibilidade e viabilidade do paciente para ser sujeito a este tipo de reabilitação  oral.

 

No que diz respeito à colocação e manutenção de implantes, a ADA alerta para a possibilidade de risco de ONM, mas não contraindica a sua colocação, realçando que o plano de tratamento  deve ser cuidadosamente  elaborado e ponderado.46

Antes da colocação dos implantes o dentista e o paciente devem discutir riscos, benefícios e opções de tratamento alternativas, que podem incluir tratamento periodontal, endodôntico ou protético. Recomenda-se que o paciente assine um consentimento infor mado sobre o tratamento  eleito e em como foi informado  das opções possíveis.21

Na manutenção dos implantes o paciente deve ser regularmente seguido e devem ser tomadas medidas para a prevenção da peri-implantite. Em pacientes que tenham desenvolvido peri-implantite devem ser, inicialmente,  usadas medidas menos invasivas  e não cirúrgicas  para o seu tratamento, combinadas com medicação adequada. Em caso de persistência pode ser necessária uma abordagem cirúrgica dos tecidos à volta do implante ou até mesmo osteoplastia nessa zona.

A colocação de implantes em pacientes sob terapêutica com BF’s intravenosos é na sua maioria dos casos contraindicada. Por outro lado, em pacientes sob terapêutica  com BF’s orais, na sua grande maioria receitados para o tratamento da osteoporose, a sua colocação não está contraindicada,  mas são necessárias algumas  medidas de prevenção.1,10

A osteointegração dos implantes pode ser afetada ou comprometida pela quantidade de bifosfonatos presente no osso, pela diminuição da remodelação óssea, inibição da angiogénese, diminuição da quantidade de osteócitos e/ou pela flora microbiana oral, podendo resultar no desenvolvimento  de ONM.

Os paciente portadores de ONM e com perda de implante dentário, apresentam clinicamente  sintomas  e sinais de infeção  (peri-implantite)  como sinal clínico  primário.10

A colocação de implantes na zona posterior da mandibula ou da maxila, apresentam, aparentemente, maior risco de desenvolver ONM do que os implantes colocados na região anterior, sendo por isso mesmo, o local a intervir cirurgicamente, mais um fator a analisar antes da colocação de implantes  dentários.  10

Estudos realizados indicam que a colocação de implantes é um procedimento seguro e bem-sucedido em pacientes que utilizam BF’s orais, não havendo relatos de osteonecrose nestes pacientes.

Grant e os seus colaboradores, nos seus estudos concluíram que o uso de BF’s orais não interfere  no sucesso da reabilitação  oral com implantes  dentários47

 

Segundo vários autores, a implantologia não é contraindicada em pacientes portadores de osteoporose, ainda que nestes casos os processos de osteocondução e neoformação óssea sejam cerca de 30% mais lentos do que em indivíduos  saudáveis.48,49

Nos últimos  anos, a ação dos BF’s através do processo de aumento da densidade óssea e diminuição da sua reabsorção, passou a ser vista como uma opção terapêutica coadjuvante no processo de osteointegração de implantes dentários na medida em que ajuda a controlar o desenvolvimento  da osteoporose. 49,50

No entanto, o risco de desencadear ONM devido ao trauma decorrente do processo cirúrgico deixa duvidas sobre a segurança da colocação de implantes  em pacientes a fazer uso de BF’s.47

De qualquer modo, ainda não existem evidências suficientes para ser considerado completamente contraindicada a realização de cirurgias dento alveolares em pacientes que utilizem BF’s por via oral por um período inferior a três anos. Todos os pacientes devem ser questionados sobre o seu uso e alertados sobre os possíveis riscos e benefícios inerentes aos procedimentos.  47,51

Em 2006, a American Dental Association (ADA), publicou diretrizes para a realização de tratamentos cirúrgicos em pacientes que fazem uso constante de BF’s orais. De acordo com esse documento, planeamentos cirúrgicos que envolvam periósteo ou osso  medular  em múltiplos sextantes devem ser realizados por etapas, atuando sobre um sextante ou dente de cada vez, em associação com o uso de colutórios e antimicrobianos. Os restantes sextantes só devem ser manipulados após um período de dois meses de acompanhamento, sem a incidênc ia de qualquer alteração patológica  da área previamente  operada52

Apesar da controvérsia sobre a suspensão ou manutenção dos BF’s durante o período pré e pós operatório, a ADA sugere a descontinuidade do tratamento  por um período mínimo de três meses para pacientes que fazem uso de BF’s orais por mais de três anos, ou que façam uso concomitante  de corticosteroides.  52

Antes da realização de procedimentos invasivos, como a colocação de impla ntes dentários, diversos autores recomendam  a realização  de profilaxia  antibiótica  com penicili na ou metronidazole combinado com quinolona (em caso de alergia a penicilina). É também recomendada a realização de bochechos com clorohexidina 0,12% duas vezes por dia, durante 15 dias.32

 

Os protocolos para paciente que fazem uso de BF’s endovenosos devem ser diferenciados, uma vez que não existem relatos associando a colocação de implantes com os medicamentos  administrados  endovenosamente.47

Segundo a AAOMS a colocação de implantes é contraindicada em pacientes que tenham realizado terapêutica com BF’s intravenosos, no entanto não é contraindicada em pacientes que tenham sido sujeitos a terapêutica com BF’s orais num período de tempo inferior a 3 anos e que não estejam associados a outros fatores de risco como medicação com corticosteroides ou idade avançada. No entanto, se tiver feito tratamento com BF’s durante menos de 3 anos e tiver feito uso simultâneo de corticoides, devem ser suprimidos os BF’s 3 meses antes da colocação de implantes dentários e não devem voltar a ser administrados até que o osso esteja completamente sarado. Caso o tratamento com BF’s tenha sido superior a 3 anos, recomendam que os mesmos sejam suprimidos  3 meses antes da cirurgia  de colocação dos implantes,  e que a sua administração  só seja retomada 3 meses após a cirurgia  6,21

Todos os pacientes que vão iniciar terapia intravenosa com BF’s devem ser observados previamente por um médico dentista. A eliminação de todos os potenciais locais de infe ção deve ser o principal objetivo desta consulta, de forma a ser alcançada uma boa saúde oral e dentária, para que , durante a fase ativa da terapia com BF’s só sejam necessárias consultas espaçadas de 3 a 6 meses para manutenção  da higiene17

 

Conclusão

 

Os bifosfonatos são sem duvida medicamentos com enormes benefícios, permit indo uma melhoria significativa na qualidade de vida de pacientes portadores de doenças osteodegenerativas como a osteoporose, doença de Paget,, hipercalemia e em doenças oncológicas  com metastização  óssea em tumores sólidos e mieloma  múltiplo.

A ONM é um efeito adverso associado a terapêutica com BF’s, podendo ser despoletada essencialmente por cirurgias invasivas ou traumas no osso. As extrações dentárias são o maior fator de risco para o seu desenvolvimento. A dose de BF’s administrada, potência e tempo de tratamento com BF’s, são variáveis  que podem aumentar  o risco de ONM.

Esta é uma patologia que se desenvolve maioritariamente em pacientes sob terapêutica com bifosfonatos intravenosos e de segunda e terceira geração (designados azotados) pois estes possuem uma potência anti-reabsortiva  maior que os orais.

Apesar  de  menor,   pois  possuem  uma   potência   anti-reabsortiva    inferior      que  os intravenosos,  a utilização  de bifosfonatos  orais também apresenta risco de desenvolver  ONM. O facto  dos BF’s interferirem  com os mecanismos  de reabsorção óssea, inibindo  a capacidade dos osteoclastos de reabsorver osso existente, vai levar a alterações nos mecanis mos de remodelação, renovação e formação de novo osso, podendo levar a alterações no processo de osteoitegração  de implantes  dentários.  Assim,  a colocação de implantes  em pacientes  sob

terapêutica com BF’s requer cautela e uma criteriosa avaliação  clinica.

O paciente candidato á cirurgia para a colocação de implantes deve ser informado do risco de desenvolver ONM e orientado a fazer uma boa higiene oral e visitas regulares ao Médico Dentista, essenciais  para controlo e diminuição  do risco de desenvolve  ONM.

Os implantes colocados em pacientes submetidos a terapêutica com BF’s orais apresentam bons índices de sucesso.

Em Paciente que tomam BF’s orais à mais de três anos, pode ser necessária a descontinuação  da medicação cerca de três meses antes da cirurgia  de colocação de implantes.

Pacientes administrados com BF’s por via endovenosa, apresentam maior risco de desenvolver ONM. Nestes pacientes, o Médico Dentista deve ter uma abordagem mais conservadora e efetuar todos os tratamentos mais invasivos, se necessários, antes do inicio do tratamento com BF’s. A colocação de implantes nestes pacientes é contra- indicada, devido ao alto risco de desenvolvimento  de ONM.

 

Ainda não existe um protocolo definido  quanto ao tratamento  desta patologia.

Pacientes que já tenham sido submetidos à colocação previa de implantes e sejam depois sujeitos a terapêutica com BF’s não apresentam um risco elevado de desenvolvimento de ONM, sendo por isso fundamental efetuar todos os procedimentos dentários necessários, incluindo a colocação de implantes, antes do inicio da terapêutica com BF’s de forma a evitar futuras complicações  26

Uma boa higiene oral associada a uma visita regular ao dentista é melhor maneira de controlar e diminuir  o risco de ONM 53

 

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