Influência da Terapêutica com Bifosfonatos na Implantologia

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Dra Marlene Tavares Moreira

Influência da Terapêutica com Bifosfonatos na Implantologia

Centro Europeu de Pós-Graduação – Medicina Dentária Universidade Fernando Pessoa

www.posgraduacao.eu

Porto, 2015

Índice

Resumo 6.

Abstract 6.

Introdução 7.

Objectivo 9.

Material e métodos 9.

  1. Bifosfonatos

    1. Definição 10.

    2. Farmacocinética 11.

    3. Mecanismos de Acção 12.

    4. Bifosfonatos versus Implantologia 13.

    5. Indicações 17.

    6. Efeitos Adversos 17.

    7. Implicações odontológicas 17.

  2. Osteonecrose maxilar associada ao uso de Bifosfonatos

    1. Conceito 18.

    2. Etiopatologia 18.

    3. Estratégias 21.

    4. Diagnóstico e Características 22.

    5. Tratamento e Prevenção 23.

  3. Osteointegração 24.

  4. Discussão 28.

  5. Conclusão 30.

  6. Bibliografia 31.

Tabelas

Tabela 1 12.

Tabela 2 16.

Tabela 3 23.

Figuras

Figura 1 11.

Figura 2 13.

Figura 3 18.

Figura 4 27.

Resumo

O uso de bifosfonatos está diretamente relacionado com a inibição da atividade osteoclástica, ou seja, não remodelação óssea. Neste processo é inibida a quimiotaxia que, consequentemente, irá diminuir a longividade e atividade dos osteoclástos, induzindo a apoptose. As principais patologias onde é utilizada a administração de fármacos biofosfonatos são, a doença de Paget, doenças osteodegenerativas, tal como, osteoporose, e patologias ósseas relacionadas a neoplasias malignas, tais como, cancro da mama, próstata ou pulmão. Nos casos de neoplasias, a administração de bifosfonatos é predominantemente intravenosa, enquanto que em situações como a osteoporose prevalece a administração oral. A osteonecrose dos maxilares (ONM), pode estar associada ao uso de bifosfonatos, verificando-se dor nos maxilares e necrose óssea.

Abstract

The use of bisphosphonates is directly related to the inhibition of osteoclastic activity, so, not bone remodeling. This process is inhibited chemotaxis, consequently, will reduce the longevity and activity of osteoclasts, inducing apoptosis. The main pathologies in which administration of drugs is bisphosphonates are used, Paget disease, osteodegenerativas diseases, such as osteoporosis, bone diseases and related malignancies such as breast cancer, prostate cancer or lung. In cases of malignancies, the bisphosphonate is predominantly intravenous administration, whereas in situations such as osteoporosis prevails oral administration. Osteonecrosis of the jaw (ONJ), may be associated with bisphosphonate use, checking for jaw pain and bone necrosis.

Introdução

Desde à muitos anos que os bifosfonatos têm vindo a ser utilizadis como terapêutica no tratamento das metástases ósseas, cancro do pulmão, mieloma multiplo, doença de Paget e controlo de doenças do metabolismo do cálcio. Com o aparecimento de doenças como a osteoporose e a osteopenia, o uso de bifosfonatos tem vindo a ser mais recorrente. Esta terapêutica é tão utilizada que, nos EUA, entre 2003 e 2004, num perído de tempo de um ano, foi estimada a precrição de 22 milhões de alendronato, bifosfonato. (ADA. 2006)

Os bifosfonatos são usados nas doeças acima descritas, uma vez que têm a capacida de alterar o mecanismo de remodelação óssea. Mas nem tudo o que envolve bifosfonatos é o desejável. Com o uso recorrente desta droga, apareceram as complicações associadas a este tipo de tratamento, sendo as mais recorrentes as complicações associadas a mialgia e à esofagite. (Hillner et al. 2000).

Desde 2003 que se conhece a osteonecrose nos maxilares provocada por bifosfonatos, quando analisadas 36 lesões ósseas na mandíbula ou/e maxila em pacienes que tomavam pamidronato ou zoledronato. As lesões eram graves e recorrentes e, como tal, a ONMB passou a ser bastante reconhecida pelo impacto na qualidade de vida dos pacientes que tomavam bifosfonatos. (Marx RE, 2003)

Os bifosfonatos caracterizam-se pelo grande potencial de inibição dos osteoclástos, sendo os principais fármacos usados nas doenças do metabolismo ósseo e em tumores malignos. Deve-se ter em conta o efeito de acumulação e a dose, uma vez que estes factores contribuem para a osteonecrose. (Van Beek et al. 1999; Bergstrom et al. 2000; Dunford et al. 2001; Li et al. 2001; Bamias et al. 2005; hoff et al. 2008)

Aquando da colocação dos implantes dentários, pode ser visível uma diminuição da capacidade do processo de cicatrização do pacinete, aumentando a susceptibilidade à osteonecrose da maxila e da mandíbula, comprometendo a viabilidade dos implantes. (DentalPro nº 66)

A administração dos bifosfonatos pode ser oral ou intravenosa, sendo a intravenosa utilizada nos casos de redução da dor óssea e na malignidade de hipercalcémica em pacientes com cancro ou doenças ósseas. Visto ser uma situação de doença grave, os pacientes, neste tipo de administração, estão mais susceptíveis à osteonecrose oral, principalmente nos casos em que se fez alguma extração dentária. No caso da administração oral, esta é utilizada no tratamento de osteoporose e osteopenia, doenças mais recorrentes em mulheres em menopausa. Os bifosfonatos têm um tempo de semi-vida estimada em anos. (DentalPro nº 66)

Os fatores de risco estão dependentes do tipo de medicação, tempo de exposição, via de administração, quimioterapia, doença periodontal, tabagismo, ustilização de glicocorticóides e diabetes. (DentalPro nº 66)

Objetivo

Realizar uma revisão sistemática sobre a influência da terapêutica com Bifosfonatos na Implantologia, abordando os efeitos e as patologias associadas à sua utilização.

Materiais e Métodos

A presente revisão bibliográfica foi baseada em informação científica publicada, recorrendo-se às seguintes bases de dados: „MEDLINE/Pubmed“, „B-On“, EBSCO HOST“ e „SCIENCE DIRECT“, através da utilização das seguintes palavras-chave: Biofosfonatos; Osteonecrose; Implantologia; Osseointegração; Implante Dentário; Osteonecrose.

  1. Bifosfonatos

    1. Definição

      Os bifosfonatos têm sido utilizados desde 1960 e definem-se por medicamentos capazes de modificar o metabolismo ósseo, aumentando a densidade óssea e reduzindo o risco de fratura, trantando de patologias relacionadas com os tecidos ósseos, tais como a osteoporose, hipercalcemia associada à disseminação óssea de neoplasias malignas, com especial relevo o mieloma múltiplo e cancro metastático para o osso. Os osteoclastos tem uma importante função de mediação da inibição da reabsorção óssea, devido às estruturas químicas formadas pelos biofosfonatos (BPs): P – C – P. Estas substâncias são análogas químicas do ácido pirofosfórico que está presente no organismo e que inibe a reabsorção óssea, mas como o pirofosfato sofre hidrólise enzimática, não pode ser tido como um agente terapêutico no controlo da reabsorção óssea. Sendo assim, recorre-se aos BPs para que atuem mais rapidamente e eficazmente no controlo da patologia óssea, uma vez que resistem fortemente à hidrólise enzimática, pois o átomo de oxigénio presente no ácido pirofosfórico é substituido pelo átomo de carbono. (Brozoski M. A. et al, 2012)

      Junto aos átomos centrais de carbono dos BPs existem dois grupos: R1 e R2, que permitem que os BPs tenham caraterísticas especiais relativamente ao ácido pirofosfórico. O grupo R1 irá aumentar a capacidade da molécula de se adicionar ao cálcio, aumentando a afinidade e rapidez na remodelação óssea. O grupo R2 tem a função de determinação da atividade osteoclástica, isto é, a capacidade antireabsortiva óssea da molécula de bifosfonato. (Fleich H., 2000)

      O fosfato presente nos BPs é altamente compatível com os cristais de hidroxiapatite presentes na matriz óssea. (Drake T. M., et al., 2008)

      A ingestão de alimentos num período de tempo inferior a 30 minutos da administração do fármaco, influencia a ação dos BPs. O único mecanismo de expulsão dos BPs é renal, sendo que, numa administração endovenosa, os BPs irão ligar-se ao osso e só serão libertados na fase de reabsorção. (Izquierdo C. M. et al., 2011)

       

      Figura 1: Estrutura química dos ácidos bifosfótico e pirofosfórico. (Castro L. F.

      et al., 2004)

        1. Farmacocinética

          A formação de matriz óssea deve-se a um processo homeostático contínuo, onde o tecido ósseo é formado por osteoblastos e seguidamente reabsorvido por osteoclastos. A função dos Biofosfonatos é a remodelação óssea através da supressão óssea, tendo desta forma, que inibir a proliferação dos osteoclastos. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

          Os BPs não azotados competem com a adenosina trifosfato (ATP) que se encontra nos osteoclastos, iniciando o mecanismo de apoptose, tendo um potencial de ação reduzido devido à rápida metabolização. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

          Os BPs azotados, induzem o mecanismo de apoptose, e também inibem a ação da farnesil difosfato sintase, enzima importante para a síntese de lípidos isoprenólicos, que actuariam na função osteoclástica caso não houvesse interrupção da cadeia de ligações proteícas através do processo descrito. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

          ser divididos em duas classes, os biofosfonatos azotados e não azotados. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

          processo os osteoclastos irão sofrer inibição desde as células percursoras, aumentando o índice de apoptose. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

          A presença de azoto na estrutura molécular dos BPs, faz com que estas drogas não sejam metabolizadas, depositando-se no tecido ósseo e atuando por alargados períodos de tempo. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

          A administração destes fármacos pode ser por via oral, principalmente na patologia de osteoporose, ou via endovenosa em doentes oncológicos e que se encontram em quimioterapia. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

          Droga Categoria Administração

          Nome Comercial

          Laboratório

          Pamidronato Azotado Via Endovenosa Aredia Novartis

          Zoledronato Azotado Via Endovenosa Zometa Novartis

          Aledronato Azotado Via Oral Fosamax Merck

Aventis

Etidronato Não Azotado

Via Oral

Didronel

Procter&Gamble

Clodronato

Não Azotado

Via Oral

Bofenos

Anthra

Tiludronato Não Azotado

Via Oral

Skelid

Sanofi Aventis

Residronato Azotado Via Oral Actonel

Procter&Gamble/

Dissódico

Tabela 1: Relação dos medicamentos bifosfonatos e suas vias de administração. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

    1. Mecanismo de Ação

      Os BPs são fármacos utilizados devido ao fato de serem análogos não metabolizavéis dos pirofosfatos inorgânicos. Estes inibem a calcificação e reabsorção óssea no mecanismo de actuação relativo à atividade antiosteoclástica e antiangiogénica. Os osteoclástos são células endocítas, favorecendo, assim, a entrada dos BPs pelas suas lacunas de reabsorção num processo designhado de endocitose. Após a entrada dos BPs a membrana plasmática superficial com prolongamentos irá ficar inativa, e irá também ser crucial para a libertação de elementos com origem na

      fermentação látea, e responsáveis pela dissolução dos cristais de hidroxiapatite. (Russel G.R., 2006)

      Com o dano da superfície e citoesqueleto do osteoclasto, a sua área de contato não será a ideal para haver reabsorção óssea, logo a capacidade osteoclástica estará comprometida e o osso não desaparecerá. (Kos M., et al 2008)

       

      Figura 2: Morfologia do osteoclasto activo e inactivo. (Adaptado: Shanbhag A., (2006) Use of Bisphosphonates to Improve the Durability of Total Joint Replacements. J Am Acad Orthop Surg., 14, 215-225.)

      O compremetimento do citoesqueleto do osteoclasto pode ter origem nas protéinas quinases ou fosfatases que resposáveis pela sua regulação, tal como a tirosina fosfatase, ou GTPases, Rho e Rac. (Russel G. R., 2006)

      Os metabólitos dos compostos não azotados são tóxicos para os osteoclástos, levando a uma diminuição da atividade de reabsorção da matriz óssea. Na situação dos compostos azotados, existe um bloqueio para a diferenciação dos osteoclastos, estimulando os osteoblastos a produzir fatores de inibição de osteoclastos e, consequentemente diminuir a reabsorção. Apesar disto, o tecido ósseo continua a mineralizar, podendo ficar frágil, perder a elasticidade e partir. (Brozoski M. A. et al, 2012)

    2. Bifosfonatos versus Implantologia

      Este tema deve-se à cada vez mais procurada reabilitação oral com recurso à implantologia, de forma a obter a satisfação principalmente estética do paciente. A

      faxa etária que mais recorre a este tipo de tratamento reabilitador, insere-se num grupo com idades superiores a sessenta anos, idades essas onde se verifica uma maior prevalência de patologias metabólicas, que fazem recorrer à utilização de BPs. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

      A colocação de implantes em pacientes com osteoporose torna-se, assim, mais dificultada, devido à ausência de matriz óssea. A pouca densidade deixa que a estabilidade primária, tão importante no na fase inicial da reabilitação, esteja comprometida, o que teoricamente pode inviabilizar o tratamento. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

      Apesar destas contraindicações, atualmente, a implantologia não é posta de parte nestes casos, pois foram publicados dados que viabilizam e comprovam que tal é possível Para isso fizeram-se experiências em osso de tíbia e fémur em coelhos onde foi induzida a osteoporose. Claro está, que a taxa de osteocondução e neoformação é 30% mais lenta que em coelhos sem qualquer patologia, o que leva a uma espera mais alargada para a osteointegração. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

      Pacientes com Osteoporose devem ser sujeitos a um rigirosos diagnóstico e desenvolver um bom plano de tratamento, efetuados de forma cuidade e consciente, pois o risco de desenvolver osteonecrose da maxila em doentes sujeitos a terapeuticas com BPs está presente como um efeito secondário, podendo até, perder todos os implantes até então implantados. Deve dar-se importância, também, ao tipo de BPs que estão a ser administrados (azotados/não azotados), pois isso acrescenta ou não viabilidade ao tratamento. (Godinho J. P. S., 2011)

      Os BPs intervêm no processo de produção de densidade óssea e tornam-se importantes na osteointegração de implantes odontológicos. Mas, o sucesso desta reabilitação ainda causa discussão, porque a maioria dos estudos efetuados em laboratório acerca deste cas, não apresentáram resultados fidedignos para o seu uso em clínica. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

      Chacon et al., 2006, afirmam que o alendronato administrado uma semana antes do ato cirúrgico, com seguimento durante o tempo de osteointegração em

      implantes colocados na tíbia o uno fémur de coelho, não têm interferência na mineralização e osteointegração durante 6 semanas.

      Em estudos com cães, num estudo com o mesmo fármaco sobre a matriz óssea peri-implantar, Meraw et al., 1999, o resultado foi que o BPs aumentou bastante a neoformação e densidade óssea.

      Anteriormente, quando os primeiros estudos acerca da relação entre BPs, osteoporose e implantes, não tinham sido realizados, os protocólos cirúrgicos não eram alterados sempre que havia necessidade de colocar implantes. (Carvalho P. S. P. et al., 2010) 1.

      A American Dental Association (ADA), afirma que todos os tratamentos cirúrgicos que tenham contato com o perióteo ou osso medular em múltiplos sextantes, não devem ser reabilitados todos de uma só vez, mas sim em etapas, tratando um dente ou sextante de cada vez. Nestes procedimentos deverá fazer-se uso de colutórios e antimicrobianos. O espaço de intervalo entre intervenções apenas de deverá fazer após dois meses de acompanhamento, no qual não haja relatos ou diagnóstico de patologia na zona que foi tratada. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

      O tratamento deverá manter-se por 3 meses para pacientes que usam BPs orais à mais de três anos ou que façam concominante de corticosteroides. Estes estudos foram efetuados para BPs orais, logo existe menos risco de osteonecrose. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

      Nos pacientes que usam BPs endovenosos, os protocólos devem ser ainda mais cuidados e diferenciados, visto que não existem dados concretos ou visíveis de resultados para este tipo de casos, podendo-se optar-se por outro tipo de tratamento menos invasivo, como são exemplos, o tratamento endodontico, periodontal ou protético. Nestes pacientes o risco de osteonecrose é muito elevado e deverá evitar-se a colocação de implantes. (Carvalho P. S. P. et al., 2010)

      Nos casos em que são colocados implantes, a prevenção de periimplantite deverá ser constante e atenta. Se o paciente não conseguir evitar a periimplantite,

      deve-se medicar e só em casos mais extremos recorrer à cirurgia para tratar os tecidos circundantes ou realizar osteoplasia. (Godinho J. P. S., 2011)

      O processo de integração implantar em ossos maxilares compreende três fases:

      • Osteocondução, onde irá existir adesão das células osteogénicas na zona superficial do implante.

      • Reposição de novo tecido ósseo na superfície do implante.

      • Remodelação óssea.

      Os pacientes sujeitos à terapêutica com BPs, poderão ter complicações relativas à osteointegração, devido à interferência redutiva dos BPs na reposição óssea. (Maxillaris, 2012)

      Como o número de amostras estudadas ainda não foi suficiente para ter certezas acerca das interferências dos BPs nos tratamentos implatários, existe uma grande dificuldade em determinar normas a serem seguidas.

      Para o autor Robert Marx, deve-se utilizar o telopeptídeo C-terminal (CTX), no soro, para se saber qual o risco de osteonecrose em pacientes com tratamentos de BPs à mais de três anos, uma vez que, o CTX é um marcador específico para a reabsorção óssea. Este exame deverá ser efetuado em jejum. (Maxillaris, 2012)

      A classificação do risco irá depender dos seguintes valores de CTX:

      pg/mL Risco

      Menor que 100 Elevado

      100 a 150 Moderado

      150 a 299 Mínimo

Maior que 300 Nulo

Tabela 2: Classificação do risco de ONMB utilizando CTX (Maxillaris, 2012)

    1. Indicações

      As patologias metabólicas ósseas como a osteoporose, doença de Paget, osteopenia e osteogénese imperfeita são doenças com indicação de tratamento com BPs, bem como pacientes com cancro da mama, próstata, pulmão, carcinoma de células renais e mieloma multiplo. Estas patologias, na sua maioria, têm como efeitos a fragilidade óssea e a perda de volume ósseo. Os BPs desempenham a função de prevenção destes efeitos secundários. (Woo S., et al 2008)

      Com a administração de BPs, os riscos associados às patologias acima descritas, reduzem consideravelmente, como é o caso da redução do risco de fraturas, hipercalémia devido a patologias malignas, compessão da medula espinal e necessidade dos pacientes serem sujeitos a radioterpia ou cirurgia. A melhoria na biodisponibilidade do medicamento na corrente sanguínea deve-se à administração dos BPs intravenosos, e nos efeitos gastrointestinais à administração dos BPs orais. (Woo S., et al 2008)

    2. Efeitos Adversos

      Para além de todos os benefícios na remodelação óssea dos BPs, existem alguns efeitos adversos que causam transtorno e são indesejáveis. Entre eles encontram-se, a fratura atípica da diáfise femoral, resultante de uma supressão excessíva da reabsorção óssea no sítio da diáfise femoral, ficando o osso frágil e sem capacidade para se renovar ou cicatrizar; fibrilação auricular, osteonecrose dos maxilares; dor musculoesquelética; hipocalcémia e hipertiroidismo secundário; resposta de fase aguda; efeitos adversos oculares, toxicidade renal; e efeitos adversos no trato intestinal. (Naviaser et al, 2007; Papapetrou P., 2009)

    3. Implicações odontológicas

Na tentativa de controlar as reabsorções substitutivas, existe a necessidade de administração dos BPs. (Izquierdo C. M. et al., 2011)

O alendronato tem a função de melhorar a aderência biomecânica e a osteointegração do implante após a sua colocação local na zona manipulada. Em alguns estudos realizados, onde foi avaliada a cicatrização óssea após reimplante, em

dentes avulsionados de cães, com o fármaco alendronato, o resultado foi o retardamento da reabsorção após graves lesões traumáticas. (Izquierdo C. M. et al., 2011)

  1. Osteonecrose maxilar associada ao uso de Bifosfonatos

      1. Conceito

        A ONMB é descrita por um local de exposição óssea na maxila ou na mandíbula que não se repara em oito semanas e acomete pacientes que fazem terapia com BPs ou que fizeram BPs sitematicamente e não sofreram irradiação no complexo maxilomandibular. Esta definição é dada pela American Association of Oral and Maxillofacial Surgeon. (Brozoski M. A. et al, 2012)

         

        Figura 3– Apresentação clínica de osteonecrose no bordo lingual da mandíbula. É visível a presença de osso necrótico exposto e inflamação dos tecidos moles. (In Mariotti A., 2008)

      2. Etiopatogenia

        Nos dias que correm, ainda não se consegue ter completa certeza acerca da etiopatogenia.

        Os BPs têm vários focos de atuação, tecidual, celular, molécular e físico- químico, e segundo alguns dados relativos a estudos relativos a este tema, a osteonecrose maxilar associada ao uso de bisfofonatos é secundária aos mecanismos

        de ação dos BPs, resultantes da atividade antioclástica e antiangiogénica, modificando o metabolismo ósseo, inibindo a reabsorção óssea e diminuindo o turnover ósseo.

        A anatomia dos ossos da maxila e da mandíbula associa-se ao processo anteriormente descrito, sendo, os ossos maxilares e mandibulares, separados da cavidade oral por mucosa fina e estreita, actuando como uma barreira que pode ser facilmente desgastada por atividades fisiológicas, como é o caso dos movimentos mastigatórios.

        Os índices de prevalência estão mais acentuados na mandíbula do que maxila devido às suas caraterísticas mais marcantes.

        Os ossos maxilares muitas vezes passam por processos sépticos periodontais ou pulpares, devido a presença de bactérias na cavidade oral. A recuperação dos tecidos após trauma, de natureza fisiológica ou não, pode não ocorrer como esperado. Se a perante isto, existir acumulação de BPs que induzem o metabolismo ósseo, o osso necrosado irá ficar exposto. Visto isto, o turnover é o processo que melhor explica o aparecimento da osteonecrose maxilar associada ao uso de BPs, uma vez que, existe mucosa que reveste o osso, que poderá ser sujeito a infeção e trauma. (Naik N.H. et al, 2009; King A. E. et al, 2007; Pazianas M. et al., 2007)

        A presença de ONMB também é associada ao tipo de administração dos BPs, corticosteroides, fármacos quimiotrápicos, antiangiogénicos e estrogénio. (Aragon- Ching J.B. et al., 2009)

        No caso do ácido zoledrónico, e para que haja risco de ONMB, é necessário que o paciente esteja exposto a este ácido durante um período de meio ano. Já o alendronato, fármaco administrado por via oral, são necessários três anos ou que o paciente esteja sujeito a 156 doses semanais. Segundo vários autores, este facto deve- se à solubilidade lipídica dos BPs, o que leva a uma absorção intestinal de 0,63% do fármaco, revelando-se bastante baixa. (Brozoski M. A. et al, 2012)

        A matriz óssea absorve lentamente os BPs, sendo que a necrose do osso exposto não ocorrerá antes dos três anos da exposição aos BPs. Após os três anos o risco aumenta a cada ano que passa. (Brozoski M. A. et al, 2012)

        Para que se possa considerar que se está perante ONMB, três pontos têm ques er levados em consideração: o paciente terá que ter estado ou estar a ser tratado com BPs, a área óssea deverá estar exposta à mais de oito semanas, e o paciente não deverá ter sido exposto a radioterapia. (Maxillaris, 2012)

        Em pacientes que foram submetidos a uma administração endovenosa de BPs apresentam uma maior percentagem de ONMB que os pacientes que apenas fizeram tratamento com BPs orais. No primeiro caso o risco de prevalência encontra-se entre 1% a 10%, e no segundo caso, o risco de prevalência está entre 0,00007% a 0,04%. (Mariotti A., 2008).

        O aparecimento de lesões dá-se, na sua maioria, na mandíbula, tendo uma relação de 2:1, relativamente ao maxilar superior. As áreas de mucosa menos espessa, onde existem proeminências ósseas (torus, linha milohioideia e exostoses), também são alvo de maior risco de ocorrencia de ONMb, bem como, pacientes com abcessos dentários, doença periodontal e sujeitos a BPs endovenosos. Aqui o risco é sete vezes mais elevado. (Maxillaris, 2012)

        Em situações em que é possível interromper a toma de medicação, o médico dentista deverá solicitar ao paciente que deixe a medicação durante um período de três meses, antes e após o procedimento cirúrgico, para que o risco de patologia osteonecrótica seja diminuido. (Maxillaris, 2012)

        No que se refere aos tipos de administração de BPs, nos casos de osteonecrose, estes apresentam-se com algumas diferenças entre eles: no tempo necessário para que se verifique exposição óssea, dado que na toma de BPs endovenosos o tempo é menor que na toma de BPs orais; na área de exposição do ósso e nos sintomas, onde os BPs orais têm zonas menos extensas e sintomas menos severos; e progresso dos sintomas e na cicatrização, uma vez que nos BPs orais o s sintomas melhoram e o osso cicatriza melhor após a interupção da administração de BPs. (Maxillaris, 2012)

      3. Estratégias

        • Pacientes que vão começar o tratamento com BPs endovenosos:

          O paciente deverá adiar a toma de BPs, caso a sua condição sistémica seja favorável a este procedimento. Este adiamento deverá permanecer até que a sua saúde esteja melhorada. Nestes casos, todos os procedimentos cirúrgicos deverão ser realizados e próteses removíveis aliviadas. (Maxillaris, 2012)

        • Pacientes assintomáticos e que fazem tratamento com BPs endovenosos:

          O paciente deverá manter uma boa higienização oral de maneira a evitar problemas que possam requerer procedimentos cirúrgicos. A suspensão da toma de BPs não está consesual no caso de ser preciso iniciar uma cirúrgia dento-alveolar. Assim, a prevenção é o ponto mais importante neste tipo de casos. (Maxillaris, 2012)

        • Pacientes tratados com BPs, mas num período inferior a três anos e sem fatores de risco associados:

          Aqui não é necessária a suspensão terapêutica. (Maxillaris, 2012)

        • Pacientes tratados com BPs e com presença de necrose óssea:

          Controlar a processos infeciosos, diminiuir a progressão da doença e eliminar a dor, são os principais objetivos nestes casos. A curetagem não vai provocar grandes alterações no tratamento, pois o tecido que recobre o osso e o osso inclusivé, foram afetados com a administração de BPs, ão se conseguindo obter uma margem cirúrgica suficiente. Dado este facto, o tratamento cirúrgico deverá ser adiado até que apareçam sequestros ósseos bem definidos e casos onde houve uma progressão grave da patologia. Apesar da complexidade do tratamento, nas situações em que seja necessária a exodontia de peças dentárias sintomáticas localizadas em áreas de exposição óssea, deverá realizar-se a exodontia. (Maxillaris, 2012)

      4. Diagnóstico e Caraterísticas

        Em todas as patologias, a anamese e o exame clínico são issenciais para a determinação do diagnóstico, e a osteonecrose não é excepção. (Brozoski M. A. et al, 2012)

        A sintoalogia dos pacientes pode depender de vários fatores, e as zonas de exposição necrótica podem varia de tamanho mediante o tempo de exposição, tipo de BPs, e outros fatores acima já descritos. As lesões podem variar de alguns milímetros a áreas signifocativamente maiores, podendo permanecer sem sintomas durante semanas. A sintomatologia aparece, normalmente, quando os tecidos que circundam a lesão ficam inflamados ou infecionados. Muitos referem que a dor se localiza, em 60% dos casos, na zona da exposição óssea. (Brozoski M. A. et al, 2012)

        A nível radiográfico, existe um aumento de volume da lâmina dura e espessamento do ligamento periodontal no osso alveolar no ponto de início da ONMB. (Brozoski M. A. et al, 2012)

        Estágios de ONMB e seus tratamentos

        Estágio

        Apresentação clínica

        Conduta

        Em risco Sem exposição óssea Oreientações ao paciente

        1

        Exposição óssea assintomática com pequena inflamação de

        tecido mole

        Orientações ao paciente, bochechos com soluções antibaterianas e acompanhamento

        criterioso

        Osso exposto com dor,

        2 inflamação ou infeção de tecido mole adjacente

        Orientações ao paciente,

        bochechos com soluções antibaterianas, antibioterapia, desbridamento ósseo superficial e acompanhamento criterioso

        3

        Osso exposto com dor,

        inflamação ou infeção de

        Orientações ao paciente,

        tecido mole adjacente,

        bochechos com soluções

        podendo apresentar

        antibaterianas, cirurgias

        osteólise estendendo-se até

        paliativas e

        à borda inferior da

        acompanhamento

        mandíbula ou fraturas

        criterioso

        patológicas e fístulas

        extraorais

        Tabela 3: Estágios de ONMB e seus tratamentos (Ruggiero SL et al, 2009)

      5. Tratamento e Prevenção

    A penincilina é o fármaco escolhido para o trtamento na cirúrgico da ONMB, pois todos os microorganismos encontrados nas áreas de lesão, não conseguem subreviver perante o seu contato. (Brozoski M. A. et al, 2012)

    Os microorganismos em questão são: Actinomyces, Veillonella, Eikenella, Fusobacterium, Moraxella, Bacillus, Staphylococcus, Streptococcus e Selenomona.

    O principal problema da ocorrência de ONMB é a deposição exagerada de fármaco na zona de necrose.

    Para prevenir possíveis complicações, o exame clínico e a avaliação da história clínica deverão ser os mais atentos e cuidadosos possíveis, fazendo o paciente assinar um termo de responsabilidade, dizendo que concorda com o tramento e que está consciente dos risco que poderá correr.

    Em pacientes de risco, existem opções de tratamento que poderão servir como ajuda no contolo da doença. A utilização de colutórios, a suspensão da toma de BPs, a terapia em câmara hiperbárica, laserterapia, desbridamento cirúrgico, antibioterapia e o controlo da dor, são as opções a considerar. (Ruggiero S.L. et al., 2008)

    Através do exame de CTX no soro, podemos analisar o grau de reabsorção óssea, com a avaliação da ausência de fragmentos ósseos específicos produzidos pela hidrólise de colagénio I. (Marx R.E. et al., 2007)

    Pacientes com valores de CTX inferiores a 150 pg/mL, devem contactar o médico assistente para que se possa suspender o fármaco de 4 a 6 meses. Se existir continuidade dos valores em cima descritos, a suspensão do fármaco poderá alargar- se para 6 a 9 dias. Em casos em que o valor de CTX está superior a 150 pg/m L, o fármaco não deverá ser suspendido e as orientações ao paciente deverão ser reforçadas. Procurar, também, efetuar um tratamento não invasivo. (Marx R.E. et al., 2007; Woo S.B. et al., 2005)

  2. Osteointegração

Existem diferentes abordagens terapêuticas para a recuperção das zonas edêntulas, como é o caso da escolha dos implantes que irão ser colocados, os quais podem ser classificados em subperiósteos, endósseos com encapsulamento fibroso e endósseos em intímo contacto ósseo, isto é, osteointegrados. (Godinho J. P. S., 2011)

Zarb e Albrektsson, afirmaram que a osteointegração se definia num processo onde se consegue atingir e manter uma fixação rigida e assintomática de materiais alopláticos com o osso durante cargas funcionais. (Zarb e Albrektsson, 1991,(cit. in Linhe, 2008,p.99)).

Schroeder et al (cit. in Linhe, 2008, p.99), dizem que a fixação do implante ao osso maxilar se designa por „anquilose funcional“. Afirmam, também, que o osso formado após a inserção do implante, se estabelece diretamente na sua superfície, fazendo com que as regras de coloção atraumática do implante sejam cumpridas e permitindo que o implante tenha estabilidade primária. No seguimento da inserção do implante, a estabilidade primária irá ser o resutado do contacto ou fricção entre o osso mineralizado e o implante. (Godinho J. P. S., 2011)

A zona edentula onde será colocado o implante está directamente relacionada com uma maior ou menor osteointegração. Segundo a literatura, na mandíbula existe um maior sucesso de osteoinegração devido a sua maior densidade óssea e maior volume, permitindo, assim, uma maior estabilidade primária. (Nooh N., 2013; Schiehnitz E., 2013)

A colocação dos implantes deverá ser em osso residual ou em enxertos ósseos, podendo ser necessária a restituição dos tecidos osseos caso estes estejam em falta. (tese net rita alexandra (Nooh N., 2013; Schiehnitz E., 2013, Cuesta-Gil M. et al., 2009)

Em comparação da taxa de insucesso de implantes maxilares e mandibulares, em osso residual (mandibula/maxila), e enxertos ósseos, a conclusão foi, os implantes inseridos em enxerto livre vascularizado têm um taxa menor de insucesso (1,8%), que a coloção de implantes na mandíbula (4,4%). A maxila foi a que apresentou um número mais elevado, cerca de 17,5 %. Visto isto, a maxila foi classificada, no estudo, como o local onde se perdem mais implantes.

Ainda em relação ao sucesso dos implantes, Buddula A. et al, afirmam que na zona posterior existe uma maior probabilidade de o implante falhar do que na zona anterior.

A osteointegração tem início imediantamente após a inserção do implante no leito implantar. A zona mais periférica da rosca do implante fica em contacto direto com o osso, e os espaços „vazios“ entre as espirais do implantes irão formar câmaras de coágulo, também designadas de cicatrização. Na câmara de coágulo, irão formar- se, como o próprio nome indica, coágulos sanguíneos, onde os eritrócitos, neutrófilos, monócitos e macrófagos se vão alojar e formar uma rede de fibrina. Este processo de cicatrização que dura 4 dias, é substituído por tecido de granulação, onde estarão presentes células estaminais mesenquimais, que compões a matriz e estruturas vasculares formadas recentemente, angiogénse. (Godinho J. P. S., 2011)

Uma semana após a inserção implantar, as câmaras de cicatrização irão ter no seu conteúdo teciso conjuntivo provisório rico em estruturas vasculares, onde estão muitas células estaminais mesenquimais, baixando a quantidade de células inflamatórias. Neste estádio já existe osso imaturo ou primário em volta dos vasos sanguíneos presentes nas câmaras. Assim, estamos presentes a primeira fase de osteointegração, onde o osso imaturo está em contacto com o titânio e no centro das câmaras de cicatrização. (Godinho J. P. S., 2011)

À medida que o tempo vai passando, existe cada vez mais osso imaturo nos locais de cicatrização. Às duas semanas, as câmaras de cicatrização já têm osso primário a extender-se do osso pré-existente até ao tecido conjuntivo e até ao titânio, na sua superficíe. A estabilidade inicial foi conferida pelo contato inicial do implante ao osso, ocorrendo reabsorção e onde tudo isto leva à formação de osso novo após duas semanas. (Godinho J. P. S., 2011)

Após 4 semanas, o osso novo, já se alonga do local onde houve corte ósseo, até às câmaras de cicatrização, onde uma camada de osso primário cobre a grande parte das paredes da câmara de cicatrização. No centro da câmara existe uma teciso esponjoso primário, rico em estruturas vasculares e um grande nuemro de células mesenquimais. (Godinho J. P. S., 2011)

Às 6 a 12 semanas, está presente a fase de remodelação óssea, em que o osso primário é substituído por osso mineralizado.

 

Figura 3– Processo de osteointegração, após colocação de um implante. (Superfície do implante) A) Após a colocação do implante, são visíveis as câmeras de cicatrização com coágulos de sangue. B) Após 1 semana de cicatrização. C) Após 2 semanas de cicatrização. D) Após 4 semanas de cicatrização. E) Após 12 semanas de cicatrização. (In Lindhe, 2008, p.104-107).

Discussão

Desde o reconhecimento, em 2003, dos efeitos adversos do uso da administração de bifosfonatos na maxila, muitas evidências têm vindo a ser publicadas na literatura internacional sobre importantes estudos relativos a esta droga. (Alejandro P. et al. 2014)

Existe a necessidade de verificar se a maior frequencia de osteonecroses avasculares durante a utilização de pamidronato é devida à maior recorrencia na toma deste fármac, a um maior risco ou, se os doentes que fazem a terapêutica com este fármaco são mais propícios a desenvolver a doença, comparando com o uso de zoledronato.

Vários autores mencionam que o uso de corticoterapia nos pacientes estudados, é um potenciador ao apareciemnto de osteonecrose. (Tarassoff P., 2003)

O aparecimento de osteonecrose, em qualquer parte do corpo, é quatro vezes mais recorrente em pacientes com cancro, comparados com pessoas que não desenvolveram esta última doença. Daí ser necessário verificar se existe mais alguma incidência associada, como é o caso da alteração do metabolismo ósseo, radioterapia ou terapêutica com mais algum fármaco. (Tarassoff P., 2003) A investigação realizada, teve como resultado o aparecimento osteonecrose e, em alguns casos, osteonecrose maxilar, também em doentes que não tinham cancro mas que faziam terapêutica com bifosfonatos. (Ruggiero Sl et al., 2004)

Tenta-se arranjar evidências que comprovem que os bifosfonatos associados às extrações dentárias ou intervenções cirurgicas são potenciadores de desenvolvimento de osteonecrose, mas um desenho experimental para classifocação da droga como fator de risco, não é viável, pois existe a necessidade de um ensaio clínico randomizado controlado. Daí os estudos serem realizados de maneira a classificarem o uso de bifosfonatos como indicadores ou nao indicadores de risco para osteonecrose em doentes que realizaram exodontias ou intervenções cirurgicas onde foram envolvidos os tecidos ósseos. (Nunn M.E., 2003)

O mecanismo de acção dos bifosfonatos, que inibe a ação da reabsorção dos osteoclastos, aumenta o nível de apoptoses dos mesmos e diminui as apotoses de osteoblastos e osteócitos, pode prevenir a reabsorção óssea progressiva do tecido necrótico. (Gegler A., 2006)

O principal fator para a osteonecrose maxilar é o local anatómico afetado, estando a mandíbula e a maxila em contato direto com a cavida oral aqundo da manipulação e, desta maneira, fica mais susceptíveis a infeções. (Gegler A., 2006)

Conclusão

A associação da utilização de bifosfonatos com a osteonecrose tem sido motivo de inumeros estudos e é amplamente discutida nos últimos tempos. Os protocolos terapêuticos ainda não são os mais exatos devido à recente descoberta de todos os fatos associados às interferências desta droga.

A literatura menciona casos de recessões ósseas marginais ou segmentares, sequestrotomia, uso de oxigénio hiperbárico e antibioterapia.

A substituição dos medicamentos também é uma solução, mas o estado global do paciente, deve ser tomado em conta como primeira atenção a ser tomada.

Os profissionais de saúde cada vez mais devem estar familiarizados com as potencialidades dos medicamentos, incluido os bifosfonatos, conhecendo as suas interferências, bem como os possíveis perigos a que o paciente pode estar sujeito, informado o doente e ponderando a itiização ou nao dos bifosfonatos.

Caso seja aconselhada a terapeutica com esta droga, o profissional de saúde deverá dar instruções de higiene oral ao paciente, de maneira a evitar possóveis complicações, logo no início da terapia. Deverão também acompanhar o doente em todas as etapas do tratamento de maneira a proporcionar a melhor qualidade de vida ao paciente e prevenir o aparecimento de osteonecrose.

A literatura também descreve que, apesar de não haver ainda um consenso relativamente aos bifosfonatos, a cessação dos mesmos após a colocação de implantes, poderá ser indicada durante três a seis meses antes do procedimento implantar. Mas como anteriormente referido, deverá sempre avaliar-se o risco- benefício da cessação do tratamento versus a progressão da doença, pedindo sempre opinião ao médico que acompanha o doente.

A comunicação entre o médico que acompanha o doente e o médico-dentista deverá ser obrigatória antes, durante e após o tratamento.

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